肺癌團隊召集人．胸腔科主任 吳昆明
前言
肺癌一直是大家矚目健康的夢魘．依國健署統計資料台灣每年將近一萬五千個新診斷個案．而有一半以上初診斷時已經是肺癌末期，而末期肺癌的五年存活率又非常低，大約只有10~20%，所以肺癌又是癌症死亡率第一名的疾病，因此如何提升肺癌治療的成功率，延長肺癌病人整體存活率及生活品質一直都是肺癌治療上的一大挑戰。
由於有大半的肺癌患者一被診斷時即屬晚期肺癌( 第三期末及第四期stage Ⅲ b-- Ⅳ )，無法接受開刀治療，而剩下化學治療( 化療) 及放射治療( 俗稱電療)。而大家耳熟能詳的化學治療主要是針對腫瘤細胞比正常細胞分裂複製更快的特性。利用藥物阻斷細胞的分裂過程而達到治療效果。當然除了癌症細胞外，身體的正常細胞也會受到傷害。也因此化療治療的副作用，常常嚴重影響肺癌病人的生活品質。很多病人也常因嚴重的藥物副作用而中斷癌症的治療。這是化療常被病人排斥的最大原因。
最近癌症治療上有很大的突破，那就是所謂的肺癌標靶藥物的出現。它不但提供了一個比傳統化療更有效的治療選擇。相較傳統化療，標靶藥物的副作用相對也小很多，更能為一般癌症患者接受。
那什麼是肺癌的標靶藥物治療呢? 讓我們稍微介紹一下: 一般細胞表面會有一些細胞訊息的接受器(Receptor)接受外來訊息的刺激以調控細胞的生長，分裂，複製轉移的功能。而科學家發現細胞外面有個叫表皮長成因子的接受器(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)，它跟肺癌細胞的快速分裂，增生，分化和轉移有密切的關係。而這個表皮成長因子受器結構中有一段叫酪胺酸激酶(Tyrosine kinase)，若設計一個藥物將這個酪胺酸激酶
阻斷它的活性，就會抑制表皮成長因子受器的活性，肺癌細胞就會停止分裂、增生、分化和轉移，進而凋亡。依照這個作用原理則明顯可以達到治療癌症的目的。這就是現今最熱門的標靶藥(EGFR-TKI) 作用的道理，而臨牀上西元2001 第一個肺癌標靶藥—艾瑞莎(Iressa)，應用在肺癌的臨牀治療，而一開始臨牀醫師的經驗累積發現，東方人，女性，不抽煙而得到肺腺癌者，對這標靶藥反應特別好，而更進一步去分析這些病人癌細胞的表皮長成因子接受器的基因片段。若他們的表皮成長因子基因片斷有突變(EGFR mutation ) 的話，則這些人對標靶藥的較果會遠比傳統化療效果更好，所以現在我們臨牀上對病人的癌細胞組織都會再加作基因的檢測，常見的突變片斷可以發現在EGFR 的第19 外顯子有缺損(Exon 19 deletion) 或第21外顯子有點突變(Exon 21 L858R point mutation)，則這些病人肺癌治療的第一線藥物選擇已經建議使用標靶藥，而非傳統的化療藥物。而目前健保核可的第一線標靶藥已經有艾瑞莎、得舒緩、妥復克三種藥物。它們近十年來累積的經驗很成功的告訴我們，標靶藥的確在這些有基因突變的病人提供了比傳統化療整體存活率可以提高到將近18.5 個月，確實是傳統化療難以匹敵的境界。
而除了EGFR 的突變外，有少數的肺腺癌患者會帶有一段叫ALK fusion mutation 而這樣的病人常見在EGFR沒有突變，年輕族群，沒有抽煙這類的患者，同樣的目前有一特別針對ALK mutation 的TKI 標靶虊叫截克瘤(Xalkori)，使用在這些病人身上能得到相當好的治療效果。目前健保也通過它的使用規範，在符合條件的病人確實可以減少患者的藥費負擔，重要的是，它提供了這些罕見突變患者一個相當穏定的治療選項。
除了EGFR、ALK 基因以外，其他常見的驅動基因突變還包括：KRAS、MET、HER2、ROS、RET、BRAF 等，這些驅動基因突變的比例在肺癌的患者身上相較不高，但陸續有針對這些驅動基因突變的標靶藥物研發，期待未來能有效應用於臨床治療上。
再來則是要介紹，若病人使用標靶虊(TKI) 一段時間後，癌細胞自己會再產生另一段的基因突變，使得原本有效的標靶虊變得無效。經過分析後在這些使用EGFR TKI的病人，大約在一年到一年半以後，在同樣在EGFR 上面產生另一個點突變叫T790M，而這時候原本的TKI 就會無效，則後續要轉為傳統的化療虊物來強化疾病的控制，但現在如果病人被確定有T790M 的突變，則可以繼續使用另一種T790M 突變的標靶藥Tagrisso( 泰息安) 來給予治療， 臨床上，它的大型臨牀實驗告訴我們，它的整體反應率可以達到將近59% 且平均有效反應的時間可達19.3個月(AURA 實驗)。 所以Tagrisso 提供了比傳統化療更好的保障。只因目前健保對此虊物仍無給付。患者每月的虊費負擔將近15~20 萬之間，不可謂不重，期待在不久的將來，若能有條件通過則將造福更多的病人。
副作用
任何虊物有它可貴的治療效果，當然也會有它令人困擾的副作用，標靶藥亦然，最常見的是皮肤痤瘡、甲溝炎、消化道問題如腹瀉及罕見的肺纖維化的問題。皮膚的痤瘡常會造成癌症患者在接受楆靶藥的過程中，產生嚴重美觀的問題，進而影響病人的社交生活。處理上可以用局部痤瘡藥膏抗生素藥膏及美白藥膏予以症狀緩解，而惱人的甲溝炎也是很常見的藥物併發症，可局部使用硝酸銀液體處理，加上止痛藥物通常效果都不錯。而消化道的副作用常見的是腹瀉，而惱人的腹瀉問題是可以事先使用藥物預防的，所以在開立標靶藥(TKI) 之時，可能評估腹瀉的嚴重性，可先預開立止瀉藥並予良好衛教，使病人在家中有所依循，能有效控制腸胃道的併發症。而罕見的肺部副作用如肺纖維化或急性肺過敏性肺炎，嚴重時則需要住院治療，這是比較罕見但會有生命危險的副作用。臨牀工作者不得不特別謹慎小心，而使用這類藥物的患者，若使用標靶藥治療中呼吸困難加劇，則一定要緊快與治療醫師討論，檢查以排除這一可能性，若是確定是藥物引起的肺部副作用，則必須先停止藥物並使用氧氣，類固醇予以治療肺部發炎的現象。
結論
肺癌一直是人們健康上的夢魘，近年有逐年輕化的現象，讓我們不得不思考與近年日益嚴重的空污問題PM2.5有關。 一些食品不良的添加物，甚至致癌物質的接觸，而使得這些癌症疾病發生愈來愈嚴重。肺癌的標靶藥雖然有效，但藥物的費用卻非常昂貴。所幸在健保的支付下，即使一般老百姓也能接受這先進的治療，而不用受限於昂貴的醫療費用，這是在這制度下最可貴的地方。所有百姓都應珍惜這難能可貴的制度，減少不必要的浪費。使得這些重症的癌症患者能享有先進的治療。更可喜可賀者，健保署更從善如流，有計畫於今年開放這些藥物免事前申請的流程，使病人的治療為更即時有效。
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